Mai-HiME nous raconte l'histoire de Mai Tokiha, une jeune fille de quinze ans se voyant conviée à la prestigieuse académie Fuuka. Titulaire d’une bourse d’étude accordée dans de mystérieuses circonstances, Mai se retrouve emportée malgré elle dans une lutte dont elle ignorait jusqu’alors l'existence et la finalité.

Aidée, et parfois trahie par ses nouvelles amies, troublée par certains et toujours inquiète pour la santé fragile de son jeune frère Takumi, la jeune héroïne réalise progressivement que sa présence au sein de la communauté des HiME n’est pas le jeu du hasard.